Ученые Томского политехнического университета вместе с коллегами из США ищут новые соединения-ингибиторы для блокировки или замедления работы класса ферментов, которые запускают процесс смерти клеток в сердце и в мозге при инфаркте и инсульте.

В статье, опубликованной в журнале European Journal of Medicinal Chemistry (IF 4,816; Q1), ученые приводят данные по 21 новому соединению. Несколько из них продемонстрировали высокую биологическую активность. Например, производное триптантрина — природного алкалоида из плодов южноамериканского «пушечного дерева» — уже вызвало интерес у исследователей-фармакологов.

Фото: результаты докинга («молекулярной стыковки») исследуемых соединений с биомишенями (разными изоформами фемента JNK)

Ферменты выполняют в организме человека роль катализаторов, ускоряющих биохимические процессы. Почти все реакции в клетках происходят с участием специфических ферментов. Но в ряде случаев нужно блокировать или замедлить работу ферментов. Такими блокаторами являются ингибиторы. Для каждого фермента или их группы можно подобрать уникальный ингибитор — как ключ к замку.

Исследовательская группа Томского политеха, из Научно-образовательного центра Н.М. Кижнера, вместе с зарубежными коллегами работает с ферментами класса «киназы». Конкретно с ферментом JNK3, он работает в двух органах — в мозге и в сердце. Он участвует в воспалительных процессах и в процессе смерти клеток при инфаркте и инсульте. Для снижения негативных последствий после инфаркта и инсульта и нужно блокировать работу фермента.

«Ранее мы уже обнаружили выраженные противоишемические свойства у соединения под условным названием IQ1, чему посвящен ряд публикаций. На основе этого соединения в Томском НИИ фармакологии идет создание противоинсультного препарата. И сейчас мы целенаправленно ищем аналоги этого соединения, с еще более высокой биологической активностью и с лучшими показателями биодоступности, в частности, лучшей растворимостью в воде», — говорит один из авторов исследования, старший научный сотрудник Научно-образовательного центра Н.М. Кижнера ТПУ и ведущий научный сотрудник отделения микробиологии и иммунологии Университета штата Монтана (США) Игорь Щепёткин.

Поиск новых соединений происходил не случайным образом. Сначала ученые смоделировали соединения, которые теоретически могут стать таким «ключом», блокирующим работу фермента JNK3, синтезировали их, а затем методом молекулярного докинга («стыковки») проверили их совместимость.

«Сравнение ферментов и их ингибиторов с замком и ключом хорошо описывает механизм их взаимодействия. Ингибитор входит в полость фермента — здесь происходят биохимические реакции, которые мы хотим заблокировать, — и просто физически занимает это пространство. В случае с JNK3 молекула ингибитора должна быть плоской, с атомами кислорода и азота на полюсах. В этом исследовании мы синтезировали 21 новое соединение, которые отвечают этим параметрам. Все они в любом случае увеличат разнообразие органических соединений. Высокую активность показали два соединения, одно из них даже большую, чем IQ1. Это оксим триптантрина — производное триптантрина. Ингибирующая активность этого соединения ранее не изучалась», — поясняет один из авторов исследования, профессор Научно-образовательного центра Н.М. Кижнера ТПУ Андрей Хлебников.

Исследования показали, что оксим триптантрина хорошо ингибирует JNK3 и при этом практически не связывается с другими ферментами.

«Это означает, что если это соединение в перспективе ляжет в основу противоинсультного препарата, он будет очень специфичным. Что в свою очередь означает меньше побочных эффектов. Это соединение уже заинтересовало Томский НИИ фармакологии и регенеративной медицины (входит в структуру Томского национального исследовательского медицинского центра РАН — ред.) для дальнейших исследований», — говорит Андрей Хлебников.

Исследование получило финансовую поддержку Российского научного фонда.

Справка: По данным Всемирной организации здравоохранения, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти во всем мире: ни по какой другой причине ежегодно не умирает столько людей, сколько от ССЗ. По оценкам организации, в 2016 году от ССЗ умерло 17,9 миллиона человек, что составило 31% всех случаев смерти в мире. 85% этих смертей произошло в результате сердечного приступа и инсульта.