Чем цепи аминокислот похожи на ювелирные браслеты, в чем заключается парадокс Левинталя и почему он доставляет молекулярным биологам такие трудности, как принадлежащая Google компания перешла от игр в го к «сворачиванию» белков и насколько сильно предсказания их алгоритма могут повлиять на нашу жизнь – обо всем этом повествует материал Indicator.Ru.

Парадокс Левинталя и браслеты вместо бус

Белки — невероятно разнообразные биологические молекулы, которые участвуют в огромном множестве реакций организма. Антитела на страже нашего здоровья, двигательный механизм наших мышц, клеточные «электростанции» для выработки энергии, система переноса кислорода в крови — это лишь немногие примеры систем, построенных на основе белков.

Белок строится из компонентов-аминокислот, каждая из которых закодирована в ДНК организма тремя «буквами» — нуклеотидами. Полвека назад, в 1972 году, нобелевский лауреат по химии Кристиан Анфинсен в своей речи на церемонии награждения предположил, что последовательность аминокислот в белке в теории должна предопределять его структуру.

Но аминокислоты могут быть заряжены положительно, отрицательно или оставаться нейтральными, содержать серу, иметь циклы-«колечки», отличаться по форме и размеру. Поэтому цепь аминокислот уже на первом этапе сборки белковой молекулы выглядит не как нитка жемчугов (как ее часто рисуют), а скорее как браслет из Pandora: фрагменты располагаются в разных плоскостях и могут поворачиваться, как на шарнирах, да и сама «основа» выписывает зигзаги. Правда, никакой нити для нанизывания в этом случае нет: весь наш «браслет» состоит из подвесок, которые состыкованы под определенным углом, характерным для конкретной химической связи.

На «шармах» история не заканчивается: как мы уже говорили, многие аминокислоты имеют свой заряд и другие возможности образовывать связи (помимо тех, которыми они соединены в цепь). На выходе мы имеем вторичную структуру — чаще всего либо α-спирали, либо β-листы (слои из цепочек, уложенные стопкой). Держат такую конструкцию вместе водородные связи. Вторичные структуры организованы и уложены в пространстве и формируют третичную 3D-структуру причудливой формы, которая скреплена не только водородными, но и ионными и дисульфидными связями. В таком виде, как ежик пузико, белок прячет свои гидрофобные участки внутрь.

Но и это еще не все: на следующем, четвертичном, уровне несколько свернутых в третичную структуру цепей сплетены в клубки-глобулы, канаты-фибриллы и насосы в мембране клетки. От этой окончательной формы и зависит, как белок выполняет свою работу, где его активные центры, ждущие шанса встретиться и прореагировать с какими-либо веществами, как они смогут захватить другие молекулы, поменять свою форму из-за взаимодействий и так далее. Неудивительно, что прионные белки, которые вызывают у других белков «эпидемию» неправильного сворачивания, в масштабах всего организма могут быть причиной смертельных болезней.

И здесь начинается самое интересное. В 1969 году американский молекулярный биолог Сайрус Левинталь подсчитал, что у цепочки из 150 аминокислот будет 450 степеней свободы. Таким образом, даже зная углы связей между аминокислотами с точностью до одной десятой радиана, мы получим 10³⁰⁰ теоретических конфигураций белка. Проблема в том, что белок в доли миллисекунды свернется «как ему надо», почти всегда без посторонней помощи, даже если мы нарушим его четвертичную, третичную или даже вторичную структуру непривычной кислотностью или соленостью раствора, а потом вернем условия в норму.

Почему и как это происходит? Очевидный, на первый взгляд, ответ на этот вопрос, что белок ищет самое низкоэнергетическое состояние, — далеко не единственный верный вариант. На сегодняшний день ученым удалось воссоздать пространственную структуру лишь малой толики из 200 миллионов известных человечеству белков.

Почему так мало? Рентгеновская кристаллография, криоэлектронная микроскопия и другие методы, создателей которых наградили несколькими Нобелевскими премиями, до сих пор остаются слишком трудоемкими. Изучать с их помощью один белок можно годами, а оборудование для таких изысканий стоит миллионы долларов.

Пространственная структура белков: понять, простить

Здесь на помощь приходит компьютерное моделирование.