Исследователи из БФУ имени И. Канта и СПбГУ выяснили, какие факторы влияют на скорость синтеза органических молекул, состоящих из нескольких гетероциклов. Правильный подбор реагентов и условий реакции позволит эффективнее выделять востребованные в фармацевтике соединения. Эксперименты описаны в Tetrahedron Letters.

Одно из перспективных направлений создания новых лекарств — разработка так называемых малых молекул. Это органические соединения на основе гетероциклов (углеводородных колец, в которые включены также атомы азота и других элементов) с небольшим молекулярным весом. Их синтез стоит гораздо дешевле, чем разработка лекарств на основе антител или других биомолекул, а возможности еще не изучены до конца.

Ведь даже самые незначительные модификации могут изменить характеристики малой молекулы и открыть для нее новые применения.

Потому многие исследовательские коллективы в химической фармакологии разрабатывают целые «библиотеки» таких малых молекул: совершенствуют методы их синтеза, оценивают биологические свойства. В дальнейшем эта информация становится основой для создания новых лекарств.

Коллектив химиков из Балтийского федерального университета имени И. Канта и Санкт-Петербургского государственного университета специализируется на синтезе новых малых молекул уже долгое время. Одним из успехов исследователей несколько лет назад было создание способа расширения кольца тетрациклических имидазолинов. В их основе — имидазоловый гетероцикл с двумя атомами азота и тремя атомами углерода, а к нему присоединяются еще три кольца разного состава.

Химикам удалось провести реакцию, в ходе которой образуются соединения как минимум с тремя гетероциклами побольше, то есть исходное имидазоловое кольцо расширяется. Но дальнейшие исследования показали, что иногда в ходе той же самой реакции одно из колец тетрациклического имидазолина раскрывается. В этом случае продукт реакции — производное этилендиамина — не содержит расширенных гетероциклов, и для фармакологии он менее интересен. Превратить его в желаемое вещество можно, однако это удается далеко не во всех случаях.

Ученые решили подробнее исследовать факторы, которые мешают синтезу расширенных гетероциклов. Они предположили, что за успехом или неудачей превращения стоит разница в электронных свойствах групп-заместителей: от них зависит, будут ли заместители мигрировать от одного атома в составе цикла к другому.

Чтобы уточнить характер этой зависимости, химики синтезировали 13 производных этилендиамина. В составе этого органического соединения две аминогруппы, и для эксперимента атомы водорода в одной из них были замещены различными циклическими группами атомов — как углеводородными кольцами, так и циклами с включением хлора, серы, азота и других элементов. Полученные производные помещали в щелочные растворы при разной температуре от комнатной до 90 °С.

Наблюдение показало, что от характера связи группы-заместителя с атомом азота действительно зависит скорость реакции. Если заместитель ведет себя как акцептор электронов, то есть «перетягивает» общую с азотом электронную пару ближе к себе, соединение перестраивается мгновенно.

В некоторых случаях было достаточно менее чем 30 секунд, чтобы группа-заместитель мигрировала от одного атома к другому. И напротив, соединения с электродонорными заместителями, «отталкивающими» пару электронов от себя, вступали в реакцию медленно, для ее завершения требовалось повышать температуру. В двух случаях миграции групп-заместителей не удалось добиться вовсе.

«В этом исследовании мы использовали сравнительно простые соединения как модели для понимания реакционных процессов в более востребованных гетероциклических молекулах, — отмечает Михаил Красавин, доктор химических наук, профессор-исследователь Института живых систем БФУ имени И. Канта, заведующий кафедрой химии природных соединений СПбГУ. — Мы уже используем полученные данные для синтеза малых молекул с расширенными гетероциклами из побочных продуктов реакций».