Российские ученые при участии коллег из Бельгии искусственно изменили специфичность одного из компонентов яда скорпиона, способного блокировать калиевые каналы. Получившееся вещество, в отличие от природного, взаимодействует преимущественно с каналами, которые отвечают за развитие аутоиммунных заболеваний и рака. Разработка является прототипом персонализированного лекарства.

Работа выполнена при поддержке гранта Президентской программы исследовательских проектов Российского научного фонда. Результаты исследования опубликованы в журнале Frontiers in Pharmacology.

Калиевые каналы — «ворота» для ионов калия в клеточной мембране — жизненно важны для любой клетки. Они участвуют почти во всех клеточных процессах: проведении нервных импульсов, делении клеток и их взаимодействии друг с другом, а также иммунном ответе. При этом в различных тканях организма встречаются разные виды (изоформы) калиевых каналов, которые помогают клетке правильно функционировать.

Активность калиевых каналов можно остановить специальными веществами, или блокирующими лигандами, из-за чего клетки теряют свои функции или работают неправильно. Этим пользуются ядовитые организмы, чтобы защитить себя или обездвижить добычу, однако их яды можно использовать и как лекарства. Так, они могут защитить от аутоиммунных заболеваний — предотвратить атаку иммунных клеток на здоровые клетки человека — или замедлить распространение и рост опухолей.

«Наша глобальная цель — понять, как устроены участки взаимодействия пептидных лигандов и калиевых каналов, — комментирует Алексей Кузьменков, руководитель проекта по гранту РНФ, кандидат химических наук, научный сотрудник лаборатории молекулярных инструментов для нейробиологии Института биоорганической химии имени М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова (ИБХ) РАН. — Это поможет найти ключ к созданию препаратов нового поколения для персонализированной медицины».

В своей работе ученые из ИБХ РАН (Москва, Россия) и Университета Левена (Бельгия) изучили блокаторы особой изоформы калиевого канала (Kv1.3), которая участвует в аутоиммунных процессах, а также необходима для роста злокачественных опухолей. В качестве «молекулярного каркаса» для создания специфичного блокатора был выбран один из компонентов яда пестрого скорпиона Mesobuthus eupeus (MeKTx13–3). Эта молекула представляет собой свернутую цепочку из нескольких аминокислот, или полипептид, способный закупоривать калиевые каналы как пробка.

Сначала авторы моделировали взаимодействие блокатора с каналами на компьютере. Оказалось, что в молекуле полипептида можно заменить некоторые аминокислоты, чтобы блокатор потерял способность связываться с другими изоформами калиевых каналов, за исключением выбранного Kv1.3. Далее ученые получили измененный полипептид в системе синтеза на основе кишечной палочки и изучили его способность блокировать калиевый ток через мембрану. Как и предсказывалось компьютерным моделированием, новое производное показало стократное увеличение специфичности к Kv1.3 по сравнению с природным аналогом.

«Мы разработали новый подход дизайна полипептидных лигандов на основе компьютерных расчетов. В статье мы как раз проводим такой дизайн и «превращаем» молекулу, которая изначально действовала лучше на Kv1.1, в Kv1.3-селективный лиганд», — поясняет Алексей Кузьменков.