Блог компании SkillFactory. Мозг реагирует на угрозы быстро. Он не только формирует новые нейронные связи, но и разрывает ДНК своих клеток, а затем воссоздаёт геном, ускоряя экспрессию генов обучения и памяти. Открытие позволяет понять природу пластичности мозга и показывает, что разрыв ДНК — это важная часть обычных клеточных процессов.

Кроме того, оно заставляет учёных изменить своё отношение к старению, болезням и геномным событиям: обычно их объясняли неудачным стечением обстоятельств. За подробностями приглашаем под кат, пока у нас начинается флагманский курс Data Science.

________________________________________

Автор оригинала: Jordana Cepelewicz. Двухнитевые разрывы ДНК (когда обе нити спиральной лестницы обрываются в одном месте вдоль генома) — это опасный вид генетического повреждения, связанного с онкологическими заболеваниями, дегенерацией нейронов и старением. А потому открытие ещё удивительнее: эти разрывы клеткам сложнее восстанавливать, чем другие повреждения ДНК, ведь для повторного соединения нитей нет целого «шаблона».

Положительная роль разрывов ДНК замечена давно. Включая определённые гены, они участвуют и в развитии нейронов, и в процессе генетической рекомбинации хромосом при делении клеток, позволяя фрагментам ДНК рекомбинировать и генерировать в развивающейся иммунной системе разнообразный спектр антител. Ранее всё это считалось исключениями из правила, которое гласило, что двухнитевые разрывы случайны и нежелательны.

Поворотный момент наступил в 2015 году, когда под руководством Ли-Хуэй Цай группа учёных исследовала накопление двухнитевых разрывов в нейронах, связанное с болезнью Альцгеймера.

Участников исследования удивил факт, что стимуляция культивируемых нейронов вызывала в их ДНК двухнитевые разрывы, последние сразу увеличили экспрессию десятков быстродействующих генов, влияющих на синаптическую активность в обучении и памяти.

Похоже, что двухнитевые разрывы регулировали активность важных для работы нейронов генов. Учёные предположили, что разрывы высвобождают энзимы, застревающие вдоль скрученных фрагментов ДНК, чтобы быстро транскрибировать близлежащие гены. Но идею встретили с большим скепсисом.

«Людям просто трудно представить, что двухнитевые разрывы могут быть физиологически важными», — рассказывает Ли-Хуэй Цай.

Эти выводы получили развитие в исследовании группы учёных под руководством постдокторанта Университета Квинсленда Пола Маршалла. Это исследование показало, что разрыв ДНК вызывал две волны усиленной транскрипции генов: первую — сразу, вторую — несколько часов спустя.

Как объяснение учёные предложили двухэтапный механизм: когда ДНК разрывается, для транскрипции освобождаются молекулы энзимов, а место разрыва помечается эпигенетическим маркером — метильной группой. В начале восстановления повреждённой ДНК эта метка удаляется — начинается второй раунд транскрипции, где высвобождается ещё больше ферментов.

По словам Маршалла, здесь двухнитевой разрыв — это не только триггер. Позже он становится регулирующим маркером, который направляет механизмы к месту разрыва. Нечто подобное продемонстрировали дальнейшие исследования:

• В одном из них двухнитевые разрывы связывались не только с формированием памяти о страхе, но и с самим его воспоминанием.
• В другом исследовании Цай и его коллеги показали, что этот противоречивый механизм экспрессии генов может оказаться распространённым в мозге.

В новом, опубликованном 1 июля в PLOS ONE исследовании, вместо культивированных нейронов группа во главе с Ли-Хуэй Цай изучала клетки мозга живых мышей, получивших удар электрическим током.

Когда учёные локализовали гены, которые подверглись двухнитевым разрывам в префронтальной коре и гиппокампе пострадавших от тока мышей, они обнаружили разрывы около сотен генов. Многие из них вовлечены в синаптические процессы, связанные с памятью.

Также интересно и то, что двухнитевые разрывы обнаружились и в нейронах не поражённых электрическим током мышей. По словам Тимоти Джерома (не участвовавшего в исследовании, но работавшего в смежном направлении), такие разрывы в мозге происходят совершенно нормально. То есть ДНК мозга разрывается постоянно — это и удивительно.

Чтобы подтвердить вывод, учёные наблюдали за двухнитевыми разрывами в глиях — не являющихся нейронами клетках мозга, занятых регуляцией различных генов, — и убедились в том, что глии участвуют в формировании и хранении воспоминаний, а разрыв ДНК может быть регуляторным механизмом во многих других типах клеток, более широким, чем считалось ранее.

Но, даже если с разрушением ДНК быстро индуцируется важная экспрессия генов для консолидации памяти или для других клеточных функций, — это рискованно. Если двухнитевые разрывы происходят в одних и тех же местах без должного восстановления, генетическая информация теряется. По словам Цай, этот тип регуляции генов делает нейроны уязвимыми к повреждениям генома, особенно во время старения и в нейротоксических условиях.

У Брюса Янкнера, нейробиолога и генетика Медицинской школы Гарварда, интерес вызывает то, что столь интенсивные разрывы не приводят к разрушительным повреждениям клеток мозга.

Вероятно, процесс восстановления эффективен, но с возрастом эффективность может снизиться. Учёные исследуют возможность превращения механизма разрывов в механизм дегенерации нейронов в условиях, например, болезни Альцгеймера, а также влияние механизма на развития глиальных опухолей и посттравматического стресса.

Если двухнитевые разрывы регулируют активность генов в клетках за пределами нервной системы, нарушение механизма может привести к атрофии мышечной ткани или к сердечным заболеваниям.

По мере раскрытия нюансов использования механизма разрывов будут разрабатываться новые терапевтические методы лечения связанных болезней. С учётом важности двухнитевых разрывов в основных процессах памяти попытка предотвратить такие разрывы может быть ошибкой. С новым открытием появляется необходимость думать о геноме как о динамической системе. После разрыва образец [ДНК] изменяется — и, по словам Пола Маршалла, это не обязательно плохо.

Группа Маршалла начала исследовать другие типы изменений ДНК, связанные с дерегуляцией и негативными последствиями, в том числе с раком. По его словам, многим трудно рассматривать разрыв ДНК как фундаментальный механизм регуляции транскрипции генов, исследователи видят в этом процессе скорее повреждение ДНК. Однако новое открытие и результаты работы Цай открывают путь к более глубоким исследованиям.