Автор оригинала: Derek Lowe. Недавно я рассматривал процессы которые используются для производства мРНК вакцин, и подумал, что будет уместным, написать еще и про производство векторных аденовирусных вакцин, таких как J&J, Oxford/AstraZeneca, CanSino, НИЦЭМ Гамалеи и других. Это совершенно другая система, со своими преимуществами и недостатками и со своей длинной историей масштабирования производства, где на каждом шагу – компромиссы.

Всегда сложно вырваться из ограничений инженерной триады: «Быстро, Дешево, Качественно – выбирай любые два». Другими словами, если что-то выполняется дешево и качественно, то вряд-ли быстро или если быстро и качественно, то вряд-ли дешево. И, разумеется, если быстро и дешево, то навряд ли хоть сколь-нибудь качественно!

Дополнение: обзоры для дальнейшего чтения по теме можно найти здесь , здесь , здесь , здесь и здесь .

Введение: Аденовирусы и инфекции

Аденовирусы – очень распространенные патогены, содержащие двухцепочечную ДНК и кажется бесспорным, что каждый читающий эти строки, заражался несколькими из них в течение жизни. Они, как правило, вызывают легкие респираторные симптомы и иногда проявляются в виде ушных инфекций или конъюнктивита. У нас нет никаких противовирусных препаратов или вакцин против аденовирусов в широком доступе (хотя были попытки программ разработок противоаденовирусных препаратов у военных). Подтипы: существуют как минимум 88 подтипов, которые способны заражать людей (больше с тех пор, как была опубликована данная статья!), подразделенных на несколько связанных групп. Среди наиболее распространенных аденовирус пятого подтипа (Ad5), и в некоторых регионах мира можно найти 80–90% населения уже серопозитивны.

Аденовирусы долгое время используются как инструменты в молекулярной биологии, потому что они способны переносить модифицированную ДНК, они не проявляют склонности интегрировать ДНК в человеческие геномы и умеют заражать как делящиеся, так и неделящиеся клетки. Но, как показывают вышеприведенные цифры, обратная сторона их использования в качестве терапии для людей, состоит в том, что у многих людей с самого начала могут быть антитела для борьбы с вирусным вектором, что, несомненно, снизит эффективность терапии. По этой причине ведется длительный поиск редких и необычных Ad-форм, что объясняет, почему J&J и НИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи используют Ad26, Oxford / AZ использует вирус от шимпанзе (а не человеческий), ReiThera использует аденовирус гориллы и т.д. Собственно, поэтому люди задаются вопросом об общей эффективности CanSino, поскольку они используют Ad5 подтип.

Независимо от того, какой вариант вы используете, вам также нужно подумать, что произойдет если вы сделаете вторую прививку той же вакциной – сколько вирионов дойдет до цели? Нужно отметить, что с текущим уровнем клинических испытаний, за короткое время, мы получаем все больше реальных данных – больше чем мы когда-либо могли себе представить. Такое положение дел тесно связано с еще большим вопросом: если вы получили вакцину (или даже генную терапию?) с определенным аденовирусным вектором, что произойдет, если вы захотите получить еще одну вакцину от другого заболевания, которая использует тот же вектор? Еще один неотвеченный вопрос – нужно ли исключать большое количество людей с Ad5, Ad26 и другим подтипами?

Независимо от типа аденовируса, конечный результат такой вакцинации очень похож на то, что происходит с мРНК-вакциной. Аденовирус внедряется и проходит свой обычный путь инфицирования – вся машинерия остается неизменной. Но в данном случае, ДНК, которая доставляется в ваши клетки – не большой набор инструкций, для создания новых аденовирусов, а гораздо более короткие последовательности которые кодируют белок-«шип» коронавируса. Другими словами, модифицированная ДНК транскрибируется в информационную РНК в ваших клетках (это тот же самый шаг, с которого начинают мРНК вакцины), и далее мРНК транслируется рибосомой в тот самый белок-шип. Производство чужеродного белка запускает иммунную систему, которая безусловно, уже наготове, потому что уже заметило вирусную атаку. Вот почему вам не нужно добавлять адъювант ни к вирусным векторным вакцинам, ни к мРНК вакцинам – они прекрасно запускают различные механизмы обнаружения чужеродных ДНК и РНК сами по себе, в то время, как просто инъекция белка шипа пропускает некоторые механизмы обнаружения. Как правило, такие системы основаны на обнаружении чужеродных ДНК и РНК, и переход от них к введенному белку приводит к менее энергичному ответу (поэтому нужен адъювант).

Создание аденовирусного вектора

Итак, перейдем к тому, как делать вакцины.