Сотрудники биологического и физического факультетов МГУ с помощью расчётов на суперкомпьютере «Ломоносов-2» смоделировали движение ДНК в геноме на атомном уровне и выявили новые механизмы включения и выключения генов. Результаты исследования опубликованы в престижном журнале Nature Communications. Среди авторов работы декан биологического факультета МГУ, академик РАН Михаил Кирпичников и студенты биофака.

Каждая клетка нашего организма содержит идентичную генетическую информацию. Информация эта закодирована в виде химического шифра из нуклеотидов в генах на молекуле ДНК. Одна молекула ДНК — это нить, длиной примерно в человеческий рост. При этом внутри клетки эта длинная нить упакована в специальный контейнер — ядро — диаметром в десятую часть толщины волоса.

Упаковать длинную молекулу ДНК в компактное ядро помогают специальные белки гистоны, на которые ДНК специальным образом накручивается, словно нитка на катушку. Только на одну молекулу ДНК приходится множество гистонов, поэтому упакованная ДНК — хроматин — выглядит как череда соединенных катушек. Каждая отдельная единица хроматина, та самая катушка с намотанным на неё фрагментом ДНК, называется нуклеосомой.

Хроматин не только позволяет компактно упаковать ДНК, он ещё и определяет судьбу клеток. Что у нейронов, что у эпителиальных клеток, что у любой другой клетки организма набор генов одинаковый, а в какую именно превратится стволовая клетка, зависит от того набора генов, что включится в ней. За включение и выключение генов отвечает огромное разнообразие механизмов, изучением которых занимается наука эпигенетика (греч. ἐπί — над-).

«Человеческий геном прочитан и расшифрован уже довольно давно, нам известны все 3 миллиарда букв-нуклеотидов, слагающих его. Только сравните: 3 миллиарда букв — это как 16 тысяч томов «Войны и мира». Редкий человек столько за жизнь читывал, а учёные вот прочитали, да ещё и в зашифрованном виде, — рассказывает один из авторов статьи, декан биологического факультета МГУ академик РАН Михаил Кирпичников. — Но нам до сих пор непонятно, как этот текст из нуклеотидов читают молекулярные механизмы. Разобраться в логике их чтения — задача переднего края современной биологии. И в МГУ мы задействуем весь арсенал современнейших вычислительных методов, молекулярное моделирование, машинное обучение и искусственный интеллект, а также передовые лабораторные методы, чтобы с этой задачей справиться».

Главный автор исследования, ведущий научный сотрудник кафедры биоинженерии биологического факультета МГУ Алексей Шайтан поясняет:

«Каждая живая клетка постоянно решает, какие именно генетические инструкции ей читать в данный момент. Этот выбор происходит на молекулярном уровне в результате сложных взаимодействий между молекулами. Насколько легко прочитать тот или иной ген, определяется физическими законами, взаимодействиями атомов молекулы ДНК с атомами связанных с ней белков».

«Считывание генетической информации в ДНК подобно воспроизведению музыки с аудиокассеты. Чтобы воспроизвести звук, необходимо проигрывающее устройство, механизм прокручивания пленки между катушками и усилители. В живых системах для считывания информации с ДНК существуют молекулярные аналоги этих устройств, и все они “над ДНК”, то есть эпигенетические, — рассказывает соавтор статьи Анастасия Князева, студент кафедры биоинженерии биофака МГУ. — Молекула ДНК тоже натягивается и прокручивается между катушек-нуклеосом, эти процессы мы называем дыханием и скольжением».

Как именно происходят движения ДНК в нуклеосоме, до последнего времени оставалось неясным. Чтобы разобраться с этим, учёные смоделировали на суперкомпьютере «Ломоносов-2» молекулярную динамику нуклеосом на атомном уровне на рекордно длинных для компьютерного моделирования временах — 15 микросекунд. То есть суперкомпьютер выступил этаким вычислительным микроскопом, что позволило рассмотреть механизмы движения ДНК в геноме.

В полученной модели учёные наблюдали, как ДНК откручивается от нуклеосомы, и фиксировали происходящие при этом деформации ДНК, позволяющие молекуле скользить вдоль белкового ядра.

“Двойная спираль ДНК подобна винту. Предполагается, что она может одновременно скользить и прокручиваться вдоль поверхности белка. Нам удалось показать, что благодаря локальным деформациям ДНК и белков гистонов этот процесс происходит поэтапно. Сначала прокручивается одна часть ДНК, а затем следующая: своего рода гусенично-винтовой механизм», — объясняет Алексей Шайтан.

Ученые также охарактеризовали детали процесса отворачивания ДНК и обнаружили белковую “застежку”, которая удерживает ДНК в закрученном состоянии и ловит открученную ДНК. Одна из частей работы посвящена предсказанию формы и длины нитей хроматина, формируемых нуклеосомами в разных отвернутых состояниях. Исследование вносит и важный вклад в расшифровку механизмов функционирования генома.

«Методами мультимасштабного моделирования нам удалось показать, что дыхание ДНК в нуклеосомах может значительным образом влиять на структуру хроматина», — говорит старший научный сотрудник биологического факультета МГУ Григорий Армеев.

В работе использовались суперкомпьютерные расчеты систем размером в несколько сотен тысяч атомов. Алгоритм программы должен был совершить около 10 миллиардов шагов. Моделирование каждой системы заняло около 250 дней непрерывного расчета. Подобные расчеты стали возможными, в частности, благодаря быстрому развитию технологий параллельных и массивно параллельных суперкомпьютерных расчетов с использованием графических процессоров.

«Адаптация вычислительных алгоритмов для расчетов на графических процессорах и продолжающийся рост вычислительной мощности суперкомпьютерных систем открывают качественно новые возможности для исследований в области молекулярного моделирования, — поясняет директор Научно-исследовательского вычислительного центра МГУ, член-корреспондент РАН Владимир Воеводин. — Наши оценки производительности расчетов, проведенные совместно с сотрудниками биологического факультета МГУ, показывают, что скорость вычислений в расчете на один узел суперкомпьютера «Ломоносов-2» возросла в пять раз за время последней модернизации, и процесс развития суперкомпьютерного комплекса МГУ необходимо продолжать и далее».

Исследование было поддержано грантами РНФ и РФФИ, фондом «Талант и Успех».