Новый метод ускоряет расчеты сродства связывания молекул лекарств с целевыми белками пишет eurekalert.org со ссылкой на Journal of Physical Chemistry Letters. Лекарства могут работать только в том случае, когда они придерживаются своих целевых белков в организме. Оценка липкости является ключевым препятствием в процессе открытия и проверки лекарств. Новое исследование, сочетающее химию и машинное обучение, может нивелировать это препятствие.

Новый метод, получивший название DeepBAR, быстро вычисляет сродство связывания между лекарствами-кандидатами и их мишенями. Этот подход, разработанный ведущим автором исследования Синьцян Дином, постдоком химического факультета Массачусетского технологического института, позволяет производить точные расчеты за меньшее время по сравнению с другими современными методами. Исследователи говорят, что DeepBAR однажды может ускорить темпы открытия лекарств и белковой инженерии.

«Наш метод на несколько порядков быстрее, чем раньше, а это означает, что мы можем открывать новые лекарства, которые будут одновременно эффективными и надежными», – говорит Бин Чжан, профессор химии в Массачусетском технологическом институте, член-корреспондент Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда, а также соавтор новой статьи, описывающей эту технику.

Сродство между молекулой лекарственного средства и целевым белком измеряется величиной, называемой свободной энергией связывания – чем меньше число, тем более липкое связывание.

«Более низкая свободная энергия связывания означает, что лекарство может лучше конкурировать с другими молекулами, – говорит Чжан, – что означает, что он может более эффективно нарушать нормальную функцию белка».

Расчет свободной энергии связывания кандидата в лекарство дает показатель потенциальной эффективности лекарства. Но это количество сложно определить.

Методы вычисления свободной энергии связи делятся на две большие категории, каждая из которых имеет свои недостатки. Одна категория точно рассчитывает количество, отнимая много времени и ресурсов компьютера. Вторая категория менее затратна в вычислительном отношении, но дает только приближение свободной энергии связи. Чжан и Дин разработали подход, позволяющий получить лучшее из обоих методов.

DeepBAR точно вычисляет свободную энергию связи, но для этого требуется лишь часть вычислений, требуемых предыдущими методами. Новый метод сочетает в себе традиционные химические расчеты с последними достижениями в области машинного обучения.

«BAR» в DeepBAR означает «коэффициент принятия Беннета», алгоритм, существующий уже несколько десятилетий, используемый в точных расчетах свободной энергии связи. Использование коэффициента приемлемости Беннета обычно требует знания двух состояний «конечной точки» (например, молекула лекарственного средства, связанная с белком, и молекула лекарственного средства, полностью диссоциированная от белка), а также знание многих промежуточных состояний (например, различных уровней частичного связывания), что снижает скорость вычислений. DeepBAR сокращает эти промежуточные состояния, используя коэффициент принятия Беннета в рамках машинного обучения, называемых глубокими генеративными моделями.

«Эти модели создают эталонное состояние для каждой конечной точки, связанного состояния и несвязанного состояния», – говорит Чжан.

Эти два эталонных состояния достаточно похожи, поэтому коэффициент приемлемости Беннета можно использовать напрямую, без всех дорогостоящих промежуточных этапов.

При использовании глубинных генеративных моделей исследователи заимствовали из области компьютерного зрения.

«По сути, это та же модель, которую люди используют для компьютерного синтеза изображений, – говорит Чжан. – Мы как бы рассматриваем каждую молекулярную структуру как изображение, которое модель может изучить. Итак, этот проект основан на усилиях сообщества машинного обучения».

Хотя адаптация подхода компьютерного зрения к химии была ключевым нововведением DeepBAR, переход также вызвал некоторые проблемы.

«Эти модели изначально были разработаны для 2D-изображений, – говорит Дин. – Но здесь у нас есть белки и молекулы – это действительно трехмерная структура. Так что адаптация этих методов в нашем случае была самой большой технической проблемой, которую нам пришлось преодолеть».

В тестах с использованием небольших белковоподобных молекул DeepBAR рассчитал свободную энергию связывания почти в 50 раз быстрее, чем предыдущие методы.

Чжан говорит, что эффективность означает, что «мы действительно можем начать думать об использовании этого для проведения скрининга на лекарства, в частности, в контексте Covid. DeepBAR имеет ту же точность, что и золотой стандарт, но он намного быстрее».

Исследователи добавляют, что, помимо скрининга лекарств, DeepBAR может помочь в разработке и разработке белков, поскольку этот метод можно использовать для моделирования взаимодействий между несколькими белками.