Британские и швейцарские исследователи составили интерактивный электронный атлас всех взаимодействий между клетками иммунной системы, опосредованных их рецепторными и секретируемыми молекулами. Атлас доступен на сайте Института Сенгера, а отчет о работе опубликован в журнале Nature.

Иммунная отличается от остальных систем организма тем, что она состоит из не связанных физически, не объединенных общей межклеточной средой и, большей частью, высокоподвижных клеток, рассеянных по всем органам и тканям. Для объединения и слаженной работы они полагаются сугубо на сложный набор поверхностных рецепторов и их лигандов. Из-за этого изучение иммунитета как единого целого исторически представляло сложную задачу.

С развитием протеомных методов исследования многочисленные научные группы накапливали знания о различных аспектах молекулярных взаимодействий в иммунной системе. Эти знания необходимо систематизировать и каталогизировать — к примеру, в 2017 году немецкие и нидерландские исследователи опубликовали результаты картирования интерактома хемокинов. Эта работа, как и предыдущие, охватывала лишь секретируемые сигнальные молекулы; взаимодействия мембранных белков на поверхности клеток в подобных публикациях представлены крайне мало.

Чтобы восполнить этот пробел, сотрудники Института Сенгера и Швейцарской высшей технической школы Цюриха под руководством Гэвина Райта (Gavin Wright) разработали систему, получившую название SAVEXIS (scalable arrayed multi-valent extracellular interaction screen, масштабируемый мультивалентный скрининг внеклеточных взаимодействий). Она позволила оценить попарно все возможные взаимодействия всех 630 мембранных белков иммунных клеток по принципу «приманка-добыча» (биотинированные белки-«приманки» закреплены на микротитровальной подложке и улавливают полимеризованные на стрептавидине белки-«добычу», после полного цикла их меняют местами).

Принцип действия SAVEXIS / Jarrod Shilts et al. / Nature, 2022

Каждое выявленное взаимодействие было независимо подтверждено на трансгенных человеческих иммунных клетках с определением его биофизических параметров. Результаты интегрировали с данными по экспрессии белков интерактома и использовали для построения математической модели, предсказывающей межклеточные взаимодействия.

Подтверждение и определение биофизических параметров межклеточных взаимодействий / Jarrod Shilts et al. / Nature, 2022

Полученную в итоге полную базу данных межклеточных взаимодействий в иммунной системе представили в виде интерактивного атласа. Он отображает эти взаимодействия в различных органах и тканях суммарно, на клеточном и молекулярном уровнях, а также в виде диаграмм Circos.

Пример суммы межклеточных взаимодействий / Wellcome Sanger Institute

Пример взаимодействий на клеточном уровне / Wellcome Sanger Institute

Пример взаимодействий на молекулярном уровне / Wellcome Sanger Institute

Пример диаграммы Circos / Wellcome Sanger Institute

В заключение исследователи воспользовались прицельной стимуляцией белков и разработанной швейцарцами ранее мультиплексной высокосодержательной микроскопией, чтобы выяснить функциональное назначение выявленных межклеточных взаимодействий и оценить их потенциальное клиническое значение.

Идентификация функций рецепторных белков / Jarrod Shilts et al. / Nature, 2022

По мнению авторов, их работа представляет полный систематический охват межклеточных связей в человеческом иммунитете, который позволяет и изучать их функционирование как целостной системы, и выяснять роль отдельных рецепторов. В сумме это представляет собой универсальный инструмент как для фундаментальных исследований, так и для поиска мишеней терапевтических воздействий, в первую очередь при онкологических и аутоиммунных заболеваниях.