Ученые проанализировали исследования, посвященные таким нейродегенеративным заболеваниям, как болезни Альцгеймера, Хантингтона и деменция с тельцами Леви, и выяснили, какую важную роль в них играют три белка ПИДДосомного комплекса, запускающего процесс программируемой гибели клеток.

Так, мутации в двух из них — PIDD1 и RAIDD — приводят к аномалиям в развитии мозга, а избыток третьего — каспазы-2 — способствует появлению патологических белков в нервной ткани. Работа может использоваться при создании новых лекарственных препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний.

Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Trends in Molecular Medicine.

Клетки нашего организма постоянно обновляются: одни умирают, другие появляются. Один из наиболее изученных вариантов клеточной гибели — апоптоз. Это программируемый процесс, который предотвращает размножение в организме клеток с какими-либо нарушениями. Так, если клетка неправильно функционирует, в ней запускаются процессы «самоуничтожения», которые регулируют особые ферменты, называемые каспазами.

Интересно, что инициирующие апоптоз каспазы работают не поодиночке, а в комплексах с белками-помощниками. Например, каспаза-2 формирует с белками PIDD1 и RAIDD комплекс под названием ПИДДосома, который, собственно, и участвует в запуске апоптоза. Однако исследования указывают на то, что ПИДДосома может работать не только во благо организма, но и в определенных случаях приводить к нейропатологиям.

Сотрудники Института молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта (Москва) и Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова (Москва) проанализировали исследовательские работы, в которых была установлена связь между компонентами ПИДДосомы и развитием нейродегенеративных заболеваний, чтобы лучше понять, какую роль эти белки играют в появлении нарушений.

«Нейродегенеративные заболевания представляют собой различные патологии, характеризующиеся дисфункцией и продолжающейся потерей нейронов, глиальных клеток и нейронных сетей в головном и спинном мозге, что вызывает определенные проблемы, связанные с движением, памятью и способностью человека говорить и дышать. Болезни Альцгеймера, Хантингтона и деменция с тельцами Леви — одни из самых ярких примеров таких патологий. Современные методы лечения имеют ограниченную эффективность и помогают лишь замедлить их прогрессирование», — рассказывает участник проекта, поддержанного грантом РНФ, ведущий автор статьи Алексей Замараев, научный сотрудник Института молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта и Лаборатории исследования механизмов апоптоза МГУ имени М.В. Ломоносова.

Анализ имеющихся данных показал, что мутации в генах, кодирующих белки PIDD1 и RAIDD, зачастую приводят к аномалиям развития мозга, в частности, к сглаживанию извилин коры больших полушарий. Это, в свою очередь, выражается в умственной отсталости, проблемах с психикой и поведением. Другие работы указали на то, что избыток каспазы-2 в головном мозге приводит к накоплению специфических белков-амилоидов, которые служат маркерами указанных выше нейродегенеративных заболеваний.

Таким образом, компоненты ПИДДосомы могут служить многообещающей терапевтической мишенью для лечения нейродегенеративных заболеваний и других поражений головного мозга. Более того, авторы описали реальные примеры, когда белки ПИДДосомы использовались для этих целей. Так, эксперименты на мышах показали, что подавление активности каспазы-2 помогает восстановить память и когнитивные функции животных, страдающих от болезней Альцгеймера, Хантингтона и деменции с тельцами Леви.

«Лабораторные исследования уже позволили найти ряд соединений, которые, воздействуя на различные компоненты ПИДДосомы, помогают бороться с признаками нейродегенеративных заболеваний. Последующие доклинические и клинические испытания помогут лучше оценить их эффективность и, возможно, ввести их в клиническую практику», — подвел итог участник проекта, поддержанного грантом РНФ, Павел Волик, аспирант кафедры биохимии и регенеративной биомедицины МГУ имени М.В. Ломоносова и лаборант Института молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта.

В дальнейшем авторам предстоит более подробно изучить, влияют ли мутации в PIDD1 и RAIDD на сборку ПИДДосомы и как именно они приводят к нарушениям развития головного мозга.