Исследователи из США разработали молекулярный контейнер, способный инкапсулировать молекулы лекарственного препарата, значительно увеличивая их растворимость (в одном случае – в 2750 раз).

Контейнер нового типа обладает низкой токсичностью и может быть получен из доступных исходных веществ.

Результаты новой разработки открывает новые возможности для перепроверки эффективности кандидатов в лекарственные препараты, отбракованных из-за того, что они отличались недостаточной растворимостью.

Исследователи из Университета Мэриленда, работавшие под руководством Лайла Айзекса (Lyle Isaacs) и Волкера Брикена (Volker Briken), получили новый молекулярный контейнер на основе кукурбит[n]урилов (CB[n]). Кукурбитурилы представляют собой макроциклические соединения, структурными звеньями в которых являются бициклические мономеры C₄H₄N₄O₄; n в формуле соответствует числу повторяющихся структурных звеньев в составе макроцикла. Ранее уже предпринимались попытки применения этих и других синтетических контейнеров в качестве переносчиков лекарственных препаратов, однако не все они были успешны.

Рис. 1. Строение одного из кукурбитурилов, использовавшегося исследователями для увеличения растворимости лекарственных препаратов. (Рисунок из Nat. Chem., 2012, DOI: 10.1038/nchem.1326).

Подход исследователей из Мэриленда заключался в том, что полученное ими соединение имело структурный мотив, типичный для кукурбит[n]урилов, однако при этом замыкание макроцикла не происходило, из-за чего молекулярный контейнер получал С-форму. Исследователи модифицировали оба концевых фрагмента полученной структуры сульфонатными ароматическими группами, которые как обеспечивают прочное взаимодействие с ароматическими гостями, так и значительно повышают растворимость как кукурбитурилового хозяина, так и комплекса гость-хозяин. По словам исследователей,

С-образная форма открытых кукурбитурилов способствуют связыванию хозяев с гостями – лекарственными препаратами, поскольку ациклическая система может «подстраиваться» под размеры и форму гостя, что, очевидно, значительно увеличивает количество лекарственных препаратов, которые могут взаимодействовать с кукурбитуриловым контейнером.

Рис. 1. Модель взаимодействия кукурбитурила
с трифторуксусной кислотой. (C – серый; H – белый;
N– синий; O – красный; F – зеленый) (Рисунок из
Nat. Chem., 2012, DOI: 10.1038/nchem.1326).

После смешения лекарственного препарата с контейнером и образования комплекса гость-хозяин за счет вхождения лекарственного препарата в полость кукурбитурила растворимость комплекса гость-хозяин значительно увеличивается по сравнению с растворимостью самого лекарственного препарата. Исследователи провели испытания 10 малорастворимых лекарств и обнаружили, что в

наихудшем случае растворимость увеличивалась в 23 раза, а в наилучшем случае – в 2750 раз. Наиболее значительное увеличение растворимости наблюдалось для противоопухолевого препарата паклитаксела (торговая марка – Таксол).

Было обнаружено, что комплекс препарата с кукурбитурилом более эффективно борется с культурой опухолевых клеток, чем препарат сам по себе, при этом, как показали лабораторные пробы токсичности, контейнеры практически безопасны для млекопитающих.

Орен Шерман, специалист по кукурбитурилам из Университета Кембриджа отмечает, что

работа исследователей из Мэриленда исключительна, поскольку представляет собой замечательный пример использования молекулярных контейнеров для увеличения биологической активности малорастворимых лекарственных препаратов.

Он добавляет, что особое впечатление на него произвело почти 3000-кратное увеличение растворимости Таксола, вызванное его комплексообразованием.