Результаты нового исследования свидетельствуют о том, что упаковка противораковых препаратов в частицы химически модифицированного мезопористого кремнезема усиливает их способность бороться с раком кожи у мышей. Исследование, опубликованное в он-лайн издании журнала Journal of the American Chemical Society, демонстрирует, что сотовидные частицы помогают противораковым антителам предотвращать рост опухоли и увеличивают продолжительность жизни мышей.

«Нас очень радуют наши предварительные результаты», – говорит биохимик Ченгхонг Леи (Chenghong Lei) из Тихоокеанской северо-западной национальной лаборатории (Pacific Northwest National Laboratory – PNNL) Министерства энергетики США, член группы, состоящей из ученых из PNNL и Университета Вашингтона (University of Washington). «Мы планируем провести дополнительные, более широкие исследования на животных и надеемся, что результаты окажутся достаточно высокими, чтобы в ближайшее время перейти к клиническим испытаниям».

Противораковые антитела – один из самых перспективных видов терапии рака. Мишенью антител является специфический белок на раковой клетке, связавшись с которым антитела – невыясненным пока в деталях образом – убивают клетку. Примерами препаратов, направленных на определенный белок, могут служить герцептин для одной из форм рака груди и цетуксимаб для рака толстой кишки.

Однако основанная на применении антител терапия требует их капельного внутривенного введения. Такие лечебные курсы требуют времени и денег и сопровождаются воздействием антител на здоровые ткани, вызывая побочные эффекты.

Упаковка антител в частицы концентрирует их в опухоли и, возможно, уменьшает побочные эффекты. В ходе других исследований были показано, что кремний хорошо переносится клетками, животными и людьми. Поэтому в сотрудничестве с группой биолога-онколога Карла Эрика Хелльштрома (Karl Erik Hellstrom) из Университета Вашингтона ученые провели исследование по применению частиц из материала, называемого мезопористым кремнеземом, против рака у мышей.

«Мезопористый кремнезем представляет собой сотообразные структуры, в которые можно упаковать огромное количество отдельных молекул лекарственного вещества», – говорит специалист в области материаловедения из PNNL Джан Лиу (Jun Liu). «Мы уже занимались этим материалом для решения проблем в сфере энергетики и окружающей среды, но, кажется, он самой природой предназначен для доставки лекарств».

В предыдущей работе исследователи создали частицы, содержащие наноразмерные гексагональные поры, заполненные антителами, ферментами или другими белками. Немаловажно, что заполнение таких пор небольшими химическими группами помогает задерживать белки внутри. Но не на постоянно – белки медленно просачиваются из поры, как из капсулы замедленного действия.

Наноразмерный химический орнамент (конусы) замедляет высвобождение противораковых антител (голубые) из функционализированного мезопористого кремнезема (оранжевый) (художественное изображение без соблюдения масштаба). Credit: Mike Perkins/PNNL

Исследователи проверили, будут ли противораковые антитела, упакованные в модифицированный мезопористый кремнезем, более эффективны, чем свободно плавающие в ткани опухоли.

Для этого они сначала химически модифицировали частицы мезопористого кремнезема до размера от 6 до 12 микрометров (около одной десятой толщины человеческого волоса). Такие частицы содержали поры диаметром около 30 нм. Они обнаружили, что степень и выбор химической модификации определяют, как быстро антитела высвобождаются из частицы – свойство, которое можно использовать для тонкой настойки на различные лекарственные препараты.

Дополнительные биохимические тесты показали, что антитела, выделяемые из кремнеземных «сот», оказались структурно неповрежденными и функционировали должным образом.

Затем ученые проверили частицы на опухолях мышей, наполнив их антителами CTLA4, применяемыми для борьбы со многими формами рака, включая меланому – рак кожи. Они инъецировали свои упакованные антитела в опухоли животных. В контрольных группах в опухоли вводились свободные антитела и пустые кремнеземные частицы.

Упакованные в FMS (функционализированный мезопористый кремнезем) антитела наиболее активно угнетали рост опухолей. Лечение было начато при объеме опухолей в 27 мм3. Не леченые опухоли достигали 200 мм3 за 5 дней. Опухоли, леченные свободными антителами, достигали объема в 200 мм3 на 9-ый день, показывая, что антитела действительно замедляют рост опухоли. Но опухоли, леченные упакованными антителами, не достигали 200 мм3 до 30-го дня – значительное улучшение в сравнении со свободными антителами.

Исследователи повторили эксперименты и обнаружили, что лечение увеличивает и продолжительность жизни больных животных. Из пяти мышей, которые подвергались воздействию только частицами, все умерли в течение 21 дня после лечения. Но из пяти животных, леченных упакованными антителами, на 21 день были живы три, при этом две мыши были живы и на 34-ый день, когда эксперимент был закончен.

Исследователи также измерили количество антител, оставшихся в опухолях. На второй и четвертый дни после инъекций ученые нашли в опухолях значительно больше антител, если они были заключены в наночастицы.

Сейчас ученые проверяют на мышах другие сочетания пар антител и форм раковых опухолей. Особенно это относится к другим формам рака, образующим солидные опухоли, таким как рак молочной железы. Они также собираются исследовать, как доставляемые таким образом антитела в целом влияют на иммунную систему, борющуюся с раком.

«Мы хотим понять сам механизм, так как о том, какие изменения в иммунной системе или в микроокружении в опухоли вызывают медленно выделяющиеся антитела, известно очень немного», – говорит Хелльштром.

Антитела могут быть спонтанно загружены в функционализированный мезопористый кремнезем (functionalized mesoporous silica – FMS) со сверхвысокой плотностью (0.4–0.8 мг антител/мг FMS) благодаря нековалентным взаимодействиям. Сверхвысокая плотность загрузки и нековалентные взаимодействия между FMS и антителами приводят к локальному продолжительному высвобождению иммунорегуляторных молекул из FMS при физиологических условиях. Предварительные данные указывают на то, что заключенные в FMS CTLA4-антитела, введенные инъекционным путем непосредственно в меланомы мышей, приводят к гораздо более выраженному подавлению опухолевого роста, чем регулярно вводимые свободные антитела. Коллаж из аннотации к статье

Аннотация к статье Chenghong Lei, Pu Liu, Baowei Chen, Yumeng Mao, Heather Engelmann, Yongsoon Shin, Jade Jaffar, Ingegerd Hellstrom, Jun Liu, Karl Erik Hellstrom, Local release of highly loaded antibodies from functionalized nanoporous support for cancer immunotherapy