Ученые из университета Лидса (University of Leeds, UK) предложили новый подход к созданию синтетических молекул, который нацелен на осуществление мощного прорыва в разработке лекарств

Создание новых лекарств против различных заболеваний требует соотнесения трехмерных моделей биологических мишеней, отвечающих за развитие заболевания и молекул органических веществ, выступающих в роли лекарства. Форма молекулы органического соединения должна обеспечивать максимальное специфическое связывание с обуславливающим заболевание белком. В свою очередь, форма молекулы зависит от основных структурных фрагментов, ее составляющих.

Недавно группой ученых из центра структурной молекулярной биологии университета Лидса (Astbury Centre of Leeds) был разработан новый подход, который позволяет создавать молекулы в огромном диапазоне структурных шаблонов и, следовательно, увеличить разнообразие форм молекул. Новые молекулы, которые проявят биологическую активность, послужат основой для создания низкомолекулярных лекарств нового поколения (Synthesis of natural product-like molecules with over eighty distinct scaffolds).

Руководитель этого проекта, профессор Адам Нельсон (Adam Nelson) рассказывает: «Природа создала сотни тысяч молекул, имеющих различные структурные основы и биологические функции, но в задачах изобретения лекарств химики всего мира объединяют усилия для создания молекул с новыми функциями, которые не существуют в природе».

Новейшие типы молекул подвергаются особенно пристальному рассмотрению ученых-медиков и биологов с целью найти требуемые свойства.

Из приблизительно 30 миллионов разнообразных органических веществ, составляющих современную мировую синтетическую коллекцию, большая часть основана на похожих принципах построения молекулы, что делает ценность индивидуальных веществ существенно ниже в процессе поиска лекарств. Как правило, повторяются основные структурные фрагменты, а варьируются лишь периферические заместители. «Создавая коллекции похожих молекул, можно надеяться на усиление биологической активности, – комментирует профессор Нельсон, – Но если, к примеру, для связывания с белком потребуется молекула кубической формы, то ученым придется искать ее в библиотеках, состоящих из миллионов сферических молекул».

Стюарт Ворринер (Stuart Warriner), также участвующий в проекте, добавляет: «Наша идея состоит в том, чтобы подходить к созданию молекул по принципу конструирования Лего. До сегодняшнего дня, к примеру, мы могли создавать из определенных частей нечто подобное машинам или поездам. Известные нам 30 миллионов молекул большей частью состоят из деталей для машин – различных колес и боковых зеркал, имеющих все же приблизительно одинаковую форму. В то же время мы не сможем очертить форму требуемой молекулы, а затем создать ее. У нас просто не будет достаточного разнообразия основных структурных шаблонов, и это очень ограничивает современные возможности влиять на те белки, которые отвечают за различные заболевания».

Этот «метатезис» в методологии органического синтеза, получивший прикладное применение, был оценен мировым научным сообществом и заслужил Нобелевскую премию по химии в 2005 году.

Суть работы в рамках нового подхода объясняет профессор Нельсон: «Мы просто набираем ряд различных билдинг-блоков (понятие в комбинаторной химии, описывающее реакционно активные структурные фрагменты, «кирпичики» конструктора Лего), например, к примеру аминокислоты, если наша задача состоит в создании пептида, и затем создаем различные комбинации последовательностей из этих аминокислот. Основное различие состоит в том, что затем мы добавляем такой катализатор, который программирует форму получающегося пептида – распрямляет цепь и приводит молекулу в нужное положение на каждой стадии синтеза.

Этот процесс напоминает танец кадриль, когда атомы в молекулах подобны меняющимся в танце партнерам, и поистине захватывающее действие продолжается до тех пор, пока изменяемые билдинг-блоки не приобретут необходимую форму. Потенциал такого процесса просто гигантский».

Группа ученых, занятых в проекте, подготовила таким образом 84 различных структурных шаблона органических молекул – и две трети из них оказались беспрецедентно новыми в истории органической химии. Проведенная работа обозначила огромный скачок вперед, со времен 2003 года, когда ученым удалось создать 6 разнообразных структурных шаблонов в одном эксперименте. Еще одной важной особенностью описанного достижения стало то, что каждая из примерно 30 структур может быть получена путем комбинации нескольких известных химических реакций.

Пример синтеза, ориентированного на стехиометрическое, функциональное и скелетное разнообразие органических молекул (из обзора Адама Нельсона)

Исследователи намеренно выбрали в качестве шаблонов для молекул структурные особенности, напоминающие активные биологические молекулы, являющиеся природными компонентами: «Например, мы знаем, что размещение атома кислорода рядом с атомом углерода часто встречается в природе и является важным в биологических процессах, – поясняет профессор Нельсон, – В наши задачи не входит усовершенствование известных природных продуктов или природных лекарств – мы хотим создать молекулы, которые природа еще не сотворила, но которые соответствовали бы основным природным закономерностям, и в то же время предоставляли бы преимущества организму».

Уже начата следующая стадия этой работы – скрининг (поиск биологической активности) молекул, полученных с помощью нового метода и оцененных учеными с точки зрения наибольших перспектив для создания лекарств. Ученые также рассматривают возможность патентования некоторых из них.

Мария Костюкова