Стволовые клетки, находящиеся в тканях нашего организма, обладают уникальной способностью: при делении они дают начало не только специализированным клеткам ткани, но и новым стволовым клеткам. У млекопитающих, в частности, у человека и мыши, самый нижний (базальный) слой кожи содержит стволовые клетки кожи, которые могут развиваться в специализированные клетки более верхних слоев.

Исследователи из European Molecular Biology Laboratory (EMBL) в Италии и из испанского Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnologicas (CIEMAT) обнаружили два ключевых белка, необходимых для запуска дифференцировки стволовых клеток кожи. Результаты работы, опубликованные 13 сентября в он-лайн версии журнала Nature Cell Biology, проливают свет не только на базовые механизмы образования кожи, но и на механизмы развития рака кожи и других эпителиальных раков.

В определенный момент своей жизни стволовые клетки кожи перестают делиться и начинают дифференцироваться в специализированные клетки. Для того, чтобы это произошло, в стволовых клетках должна выключиться генетическая «программа стволовости» и включиться программа дифференцировки. Исследователи предполагали, что в этом участвуют белки из группы C/EBP, поскольку известно, что именно они регулируют дифференцировку других типов стволовых клеток, однако попытки выяснить, какой белок из этой группы участвует в дифференцировке клеток кожи, до настоящего времени не увенчивались успехом. Профессор Клаус Нерлов (Claus Nerlov) и его коллеги из EMBL обнаружили, что в дифференцировке этих клеток принимает участие не один белок, а два: C/EBP-альфа и C/EBP-бета. Исследователи создали генетически модифицированных мышей с дефектами в генах данных белков, и показали, что у таких мышей происходит нарушение формирования кожи.

У мышей с мутациями в C/EBP-альфа и C/EBP-бета кожа была тонкой и туго натянутой, и не могла удерживать влагу в их телах – объяснил Нерлов, – у них отсутствовали многие белки, придающие коже механическую прочность и водонепроницаемость, по причине чего они гибли от обезвоживания вскоре после рождения».

Тем не менее, это происходило лишь при мутации обоих генов, а в случае, когда нарушение присутствовало только в одном из них, кожа развивалась нормально. По-видимому, оба белка выполняют одну и ту же функцию – это редкий случай, однако такой механизм, скорее всего, сформировался как защита от развития рака, поскольку в коже присутствует огромное количество беспрестанно делящихся и дифференцирующихся стволовых клеток, что создает повышенный риск накопления генетических нарушений и возникновения онкологии. С другой стороны, возможно, что в других ситуациях – например, при заживлении ран – эти два белка выполняют совершенно разные функции.

Одним из характерных признаков эпителиальных раков, которые включают в себя рак кожи, молочной железы и эпителия слизистой оболочки ротовой полости, является реактивация в клетках генов, в норме активных только в эмбриональных стволовых клетках. Продукты этих генов способствуют неограниченному делению клетки. Такая реактивация эмбриональных генов в стволовых клетках кожи происходит при нарушении продукции белков C/EBP. Ученые считают, что, изучив механизмы, посредством которых C/EBP-альфа и –бета «выключают программу стволовости», можно будет еще на шаг приблизиться к эффективной терапии эпителиальных раков.

Клаус Нерлов и его группа показали, что два обнаруженных ими белка регулируют активность ряда других молекул, контролирующих развитие кожи. При их мутациях нарушается работа целого ряда биохимических путей, ответственных за развитие кожи и рост волос.

Это очень важное открытие, – считает руководитель исследования, – оно открывает массу новых областей исследования, потому что сейчас мы понимаем, что два этих белка контролируют практически все молекулы, регулирующие дифференцировку клеток кожи. Это кажется главной частью головоломки о том, как формируется наша кожа и как ее структура поддерживается в течение всей жизни».

В нормальной коже (фотография слева) стволовые клетки (покрашены зеленым флуоресцентным красителем) находятся в самом нижнем слое и дифференцируются в клетки верхних слоев (покрашены красным флуоресцентным красителем). У мышей, в чьей ДНК присутствуют мутации генов C/EBP-альфа и –бета (центральная фотография), эта дифференцировка блокируется: стволовые клетки оказываются в верхних слоях кожи, а специализированных клеток кожи нет вовсе. Такой же процесс наблюдается на начальных стадиях развития базальноклеточных карцином, одного из самых агрессивных и инвазивных раков (фотография справа). Когда в коже присутствует белок C/EBP-бета, потерявший способность взаимодействовать с белком E2F (одна из молекул, контролирующих клеточный цикл), клетки кожи начинают дифференцироваться аномально, поскольку в них не происходит окончательного выключения «программы стволовости». Такие клетки (окрашены в желто-зеленый цвет, поскольку в них выявляется как маркер стволовых, так и маркер дифференцированных клеток) находятся на промежуточной стадии между стволовыми и нормальными специализированными клетками кожи, при этом они продолжают активно делиться